肝髒癌症免疫治療有什么方法?

重磅消息!肝癌治療有新突破!

2022年10月21日美國國家藥品進行監督企業管理局(FDA)批准Tremelimumab(曲美木單抗)聯合度伐利尤單抗(英飛凡®，I藥)用於社會晚期患者肝細胞癌(uHCC)的一線藥物治療。

這種“雙重免疫”治療方案利用 CTLA-4抑制劑與 PD-L1抑制劑的獨特組合潛力來增強針對癌症的免疫應答，“強組合”增強總體療效。

同時，曲美珠單抗和華利珠單抗的聯合用藥成為首個被批准用於肝癌一線治療的雙重免疫治療方案。免疫治療副作用此前，Nivolumab聯合Epimumab(“O+Y”方案)，也是雙重免疫治療方案，僅被批准用於肝癌的二線治療。

曲美珠單抗聯合多瓦利珠單抗治療術後 OS 為16.4個月

這一次，FDA的批准是基於喜瑪拉雅III期臨床研究的陽性結果。在這項研究中，與索拉非尼單藥治療相比，曲美珠單抗聯合杜伐單抗治療的患者死亡風險降低了22%。

研究分析結果進行顯示約有31%接受企業聯合藥物治療的患者可以在三年後我們仍然存活，而接受索拉非尼單藥治療的患者中僅有20%在相同的隨訪期間內發展仍然存活。

Tremelimumab (Tremelimumab)可通過抑制調節性 T 細胞(Treg)改善免疫抑制性腫瘤微環境，從而增強對腫瘤細胞的殺傷作用。

抗PD-L1和抗CTLA-4抗體的聯合應用，不僅能在啟動期激活和增加CD8+T細胞，還能促進CD8+T細胞侵襲腫瘤，抑制Treg和髓源性抑制細胞[1]。

基於這些原則，作者進行了 Himalaya 研究。共有1,324名患者被隨機(1:1:1)分配到雙重免疫治療組(tramezumab + dovalizumab) ，單一 dovalizumab 組或索拉非尼組。

結果顯示，雙重免疫治療組的總存活時間(OS)與索拉非尼組相比具有統計學意義，中位OS為16.4比13.8個月(HR = 0.78;95%CI，0.65-0.93;雙側p=0.0035)。此外，雙重免疫聯合治療在長期OS中也顯示出持久的益處，2年的OS率為40.5%，3年的OS率為30.7%[2]。

安全性研究方面，雙免疫系統治療組患者的不良行為反應企業總體發展可以耐受，不過仍有約14%的患者因嚴重不良反應而永久停止聯合治療技術方案。

雙重免疫治療組97.4% 的患者經曆了任何級別的毒性，而單藥多瓦珠單抗組為88.9% ，索拉非尼組為95.5% 。

三組藥物相關3-4級毒性發生率分別為25.8%、12.9%和36.9%，雙重免疫治療組發生嚴重肝毒性或出血的風險並未增加。其中，雙重免疫治療組最常見的不良反應(≥ 20%患者)為皮疹、腹瀉、乏力、瘙癢、肌肉骨骼疼痛和腹痛。

因此，總的來說，曲美布汀和多伐單抗的聯合治療給晚期肝癌患者帶來了新的治療希望，雙重免疫治療的時代到來了!

肝癌晚期，多種聯合治療方案大放異彩。

對於中國肝癌患者一般來說，目前企業可選擇的藥物進行治療已是百花齊放，不僅可以包括已獲批索拉非尼、侖伐替尼、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗、信迪利單抗+貝伐珠單抗等一線治療以及藥物;還有我們許多新治療的臨床應用試驗也正在不斷進行中，通過將免疫檢查點抑制劑(ICIs)與靶向結合治療或其他國家新型藥物發展聯合使用來學習提高服務患者的總體社會生存獲益。

1.雙免疫治療

除了上述多瓦珠單抗和曲美他嗪聯合治療晚期 HCC 之外，雙重免疫治療必須作為主要方案之一-nablizumab 和 ipilimumab (o + y 方案)的組合，已被批准用於晚期肝癌的二線治療。

根據CheckMate 040的研究結果，inotuzumab聯合navuzumab二線治療晚期肝癌的中位OS為22.2個月，36個月時OS率為42%。本研究也充分證實了CTLA-4抑制劑聯合PD-1抑制劑治療肝癌的療效。

2.免疫聯合靶向治療

免疫治療與靶向治療的聯合應用可以說是一種雙管齊下、相輔相成的方法，可以達到更加有效和協同的抗腫瘤效果，達到1 > 2的效果。

在前期的臨床研究中，已經證實atilizumab聯合bevacizumab和sindilizumab聯合bevacizumab在肝癌一線治療中具有顯著優勢。因此，這兩種方案也被國內外指南推薦，批准用於晚期肝癌的一線治療。

除此影響之外，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗、阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗、瑞戈非尼聯合帕博利珠單抗、侖伐替尼聯合替雷利珠單抗卡博替尼聯合阿替利珠單抗等諸多企業聯合進行治療研究方案也被寄予很大厚望，正逐漸得到充盈導致晚期患者肝癌細胞治療技術方案。

3.免疫聯合化療

研究表明，化療可以觸發免疫激活，增加腫瘤免疫原性和腫瘤床中 T 細胞的存在，有助於 ICIS 的實用性[3]。卡珠單抗聯合奧沙利鉑化療(FOLFOX 或 Gissi 聯合奧沙利鉑(GEMOX))治療晚期肝癌的 II 期研究顯示療效和安全性良好，3級及以上僅為5.9% [4]。

4.免疫聯合放療

ICI和放射治療的聯合治療仍在研究中，並且它得到了在幾個實體腫瘤中觀察到的兩種治療的遠距離效應和協同效應的概念的支持[5]。例如，放療聯合cindilizumab(一種抗PD-1單克隆抗體)和pabolizumab聯合放療治療晚期HCC患者。

5.免疫聯合局部治療

局部治療可釋放大量腫瘤抗原和促炎性細胞因子，支持這些藥物與免疫治療藥物的組合，其中包括魯伐替尼與帕利珠單抗和 TACE 的組合，那比珠單抗與 TACE/TAE 的組合，TACE 與杜瓦利珠單抗和貝伐單抗的組合，以及那比珠單抗和 ipilizumab 與 TACE 的組合[6]。

總結

無論是新藥的研發，還是新的治療方案的誕生，晚期肝癌的治療都在飛速發展，為更多的患者提供了抗腫瘤治療的良好前景和未來。